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細胞間相互作用による細胞ダイバーシティー形成機構の解明と疾患治療への応用

研究代表者
藤田 直也
(公財)がん研究会・がん化学療法センター
http://www.jfcr.or.jp/chemotherapy/about/message/

研究分担者
高木 聡
(公財)がん研究会・がん化学療法センター基礎研究部
http://www.jfcr.or.jp/chemotherapy/department/fundamental/

研究概要

人体は約37兆個の細胞により構成されているが、その細胞集団は均一ではなく、組織幹細胞より分化したダイバーシティーに富む細胞から構成されている。ダイバーシティーに富むことで、環境変化に耐えうる強靭な生体・臓器が構築・維持されており、そのために細胞社会ダイバーシティーの破綻は各種疾患の発症へとつながる。また一方で、がんという病態においては、正常組織と同等な血管や間質組織の豊富な腫瘍組織が形成されることで、治療薬などの外界刺激に抵抗性を示す極めて強靭な腫瘍微小環境が構成されている。このように、細胞社会ダイバーシティーは、細胞間の相互作用を介して生体の恒常性を維持しているとともに、その破綻や変化が様々な疾患の発症に関与していると示唆されている。
私たちはこれまでに、宿主由来の血小板が腫瘍増殖や転移先臓器の決定に極めて重要な役割を果たしていること、特に腫瘍細胞表面に発現するPDPNが血小板と相互作用し活性化することでがんの転移促進や原発巣・転移先での増殖に貢献していることを明らかにし、その相互作用をブロックする抗PDPN抗体を複数樹立し臨床応用を目指した研究を推進するとともに腫瘍環境におけるPDPNの役割、血小板の役割を解析して来た。また、培養細胞株や患者検体を用いることで、線維芽細胞をはじめとする宿主間質細胞や免疫細胞との相互作用が治療抵抗性などのがんの難治性に関わっていることを明らかにしてきた。 本新学術計画研究では、特に難治性がんにおける原発巣と転移巣・再発病変等におけるがん細胞-宿主細胞の相互作用に関わる分子基盤を、臨床検体を主に用いて 1細胞レベルで解析し、腫瘍組織の構成因子ごとの定量的な遺伝子変異・遺伝子発現データを取得・解析し、 腫瘍組織の可塑性・強靭性に関わる細胞間相互作用を統合的に解析している 。例えば近年、進行がんの薬物療法で重要な役割を占めるようになってきたがん免疫チェックポイント阻害薬の治療を受けた症例の治療前・後の検体を詳細に解析し、RNAスプライシング関連因子の遺伝子異常と、スプライシング異常により産生された分泌型PD-L1の発現を発見し、それらが抗PD-L1抗体への獲得耐性に寄与することを発見し報告した (図1)。また、ALK融合遺伝子陽性肺がんでは、ALK阻害薬耐性機構の予測を目指した高精度コンピュータシミュレーション(図2)を共同研究の下実施し、多様な薬剤耐性変異体の他の薬剤への感受性予測の可能性を示すことに成功し、更なる精度向上とin silicoでも耐性克服薬を探索するといったことにも挑戦している。また、薬剤耐性細胞出現の元となる治療残存細胞を解析するために、臨床検体由来細胞を1細胞解析技術により解析した。その結果、治療残存細胞を発現パターンからいくつかの集団に分けることができること、それらの細胞間でも進化(変異獲得)の状況が異なっている可能性などを明らかにしつつある。また、がん細胞以外の腫瘍組織構成因子の解析や、組織透明化を応用した腫瘍組織内の解析も進めており、 腫瘍組織全体を1細胞レベルで理解し、 細胞社会ダイバーシティー構築に関わるキーとなる分子やパスウェイを同定し、新規治療法開発への展開を目指していく(図3) 。

図2:コンピュータシミュレーションによるALK阻害薬耐性変異の薬剤親和性(有効性)予測。
(上)縦軸にコンピュータで予測した薬剤と各耐性変異型ALKの親和性、横軸に実験的に求めた薬剤感受性をプロット。コンピュータの予測親和性と実際の薬剤親和性(有効性)が高い相関。(下)そみゅレーションから予測された、耐性変異による薬剤親和性低下の構造学的考察。

図3 :腫瘍組織全体を1細胞レベルで理解し、細胞社会ダイバーシティー構築に関わるキーとなる分子やパスウェイを同定し、新規治療法開発への展開を目指す。

参考文献

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#:本領域研究でサポートされたとの記載がある論文
*:責任著者

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