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EMT/MET制御因子による細胞ダイバーシティー構築の原理を系統的に解析する

研究代表者 
渡邉 和秀
(国研)理化学研究所
生命医科学研究センターhttp://www.ims.riken.jp/labo/65/index_j.html

これまでの研究概要と新学術での研究計画

乳腺や皮膚など多くの上皮組織は、複数の系列の上皮細胞(例えば乳腺上皮における管腔上皮と基底上皮細胞)によって構成されています。これらの多様に分化した細胞が動的に入れ替わることで組織のホメオスタシスが維持され、また組織発生や修復の過程おいては多能性を持つ幹細胞が活性化され多様に分化していくことで新たな組織を形成します。この過程で異常が起こると悪性腫瘍などの病的な状態が生じてしまいます。私はこれまで、上皮組織形成における幹細胞の維持と分化に焦点をあて、発生や組織修復の過程において遺伝子転写制御やクロマチン制御がどのように組織の成立に関与するかを研究してきました。特に最近では、上皮間葉移行(EMT)やその逆の間葉上皮移行(MET)といった細胞自身に備わった可塑性(=細胞機能転換機構)の上皮形態形成における重要性に注目しています。これまでEMT/METの制御に関わる因子が次々と同定され、多くの上皮系および間葉系の転写・翻訳制御因子が複雑なネットワークを形成していることがわかってきました。しかしながら、これらのEMT/MET制御因子群が上皮形態形成の過程でどのような役割を演じているのか、また各々の細胞においてこれらの因子群がどのような機能的ネットワークを形成して細胞社会ダイバーシティーの成立と維持に関わっているのか、その全体像は明らかではありません。
近年のテクノロジーの進展により、一細胞単位の遺伝子発現を網羅的に解析する技術が確立されつつあります。また、ゲノム編集技術が進歩し、多数の標的遺伝子の機能を系統的にスクリーニングすることも可能になりました。これらの技術を組み合わせることにより、かつては困難であった「多様な細胞種において複数の遺伝子の機能を系統的に解析する」ことが現実的になってきました。本研究では一細胞遺伝子発現解析とゲノム編集技術を活用して、生体組織において細胞の多様性を生成する遺伝子制御ネットワークを理解することを目指します(概要は図参照)。本研究で得られる知見は、組織発生の原理を明らかにするとともに、疾患を細胞レベルで理解すること、例えば癌の進展の駆動力となる細胞系列やその遺伝子制御ネットワークの解明につながっていくと考えています。

参考文献

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  2. Hong T.*, Watanabe K.* (*co-first author), Ha Ta C., Villarreal-Ponce A., Nie Q., and Dai X., An Ovol2-Zeb1 mutual inhibitory circuit governs bidirectional an multi-step transition between epithelial and mesenchymal states. PLoS Computational Biology., 11(11):e1004569, 2015. PubMed ID: 26554584
  3. Salmans M. L., Yu Z., Watanabe K., Cam E., Sun P., Smyth P., Dai X., and Andersen B., The Co-factor of LIM Domains (CLIM/LDB/NLI) maintains the mammary basal cell compartment and promotes breast tumorigenesis. PLoS Genetics., 10(7):e1004520, 2014. PubMed ID: 25079073
  4. Sun P.*, Watanabe K.* (*co-first author), Fallahi M., Lee B., Afetian M., Rheaume C., Wu D., Horsley V., and Dai X., Pygo2 regulates β-catenin-induced activation of hair follicle stem cell/progenitor cell and skin hyperplasia. Proc Natl Acad Sci U S A., 111(28): p. 10215-20, 2014. PubMed ID: 24982158
  5. Watanabe K., Villarreal-Ponce A., Sun P., Salmans M. L., Fallahi M., Andersen B., and Dai X., Mammary morphogenesis and regeneration require the inhibition of EMT at terminal end bud by Ovol2 transcriptional repressor. Dev Cell., 29(1): p. 59-74, 2014. PubMed ID: 24735879
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  9. Gu B., Watanabe K., and Dai X., Pygo2 regulates histone gene expression and H3 K56 acetylation in human mammary epithelial cells. Cell Cycle., 11(1): p. 79-87, 2012. PubMed ID: 22186018

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