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強靭な3次元臓器構築に不可欠なメカノホメオスターシスの基本原理の解明

研究代表者 
浅岡洋一
山口大学大学院医学系研究科 システムズ再生・病態医化学講座
http://www.med.yamaguchi-u.ac.jp/medicine/chair/basic_04.html

研究概要

 生物は単細胞から細胞社会ダイバーシティー獲得の進化過程で個体サイズを拡大してきた。その重力に打ち勝つ個体サイズを獲得する過程に、転写共役因子であるYAPが強く関わっていることが最近明らかになりつつある。しかし、現状のiPS細胞からの臓器作製では、幹細胞から分化した細胞は柔らかい組織のまま崩壊し、環境変化に耐え得る強靭な臓器構築までには至れていない。私たちは、体と臓器の扁平化を起こすhirメダカ変異体の分離・解析から、その原因遺伝子YAPが、組織の3次元化と各々の組織の配置を統御して重力に抗した3次元臓器を構築する新しいメカニズムを見出した(図)[Porazinski et al. Nature (2015)]。そこで私たちは、幹細胞の小さな集合体(オルガノイド)が、適切な力学特性(“硬さ”等)を獲得し、臓器レベルの大きさに成長するためには、多種多様なダイバーシティーに富む細胞の中でもある限られた少数の細胞が“YAP”を介して組織メカニクスを感知・制御するとの仮説を立てた(YAP-メカノホメオスターシス)[Asaoka and Furutani-Seiki Curr Opin Cell Biol (2017)]。しかし、YAPがどのように外部の力学特性を認識し、それを組織全体の力学特性へとフィードバックしているのかの詳細は、不明のままである。
そこで本研究では、臓器の硬さを司ると考えられるMSC細胞(Mesenchymal Stem Cell:間葉系幹細胞)を標的細胞として、①YAPの活性化状態のリアルタイムイメージング、および、②組織レベルでの力学計測という2軸の特徴量の評価手法を確立する。そして、③オルガノイドおよびマウス・メダカ臓器内というトランススケールでの時間・空間依存的な特徴量計測を通じて、小さな細胞社会集団(オルガノイド)がどうやって大きく強靭な臓器へと3次元立体構築するかという未知のメカニズムの解明を目指す。

fig図:YAPによる3次元臓器の構築機構

参考文献

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  9. #Porazinski S, #Wang H, #Asaoka Y, #Behrndt M, #Miyamoto T, Morita H, Hata S, Sasaki T, Krens SFG, Osada Y, Asaka S, Momoi A, Linton S, Miesfeld JB, Link BA, Senga T, Shimizu N, Nagase H, Matsuura S, Bagby S, Kondoh H, *Nishina H, *Heisenberg CP, *Furutani-Seiki M (#Contributed equally). YAP is essential for tissue tension to ensure vertebrate 3D body shape.
    Nature, 521: 217-221, 2015. PubMed ID: 25778702
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