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幹細胞分裂過程リアルタイムイメージングによる細胞社会ダイバーシティ獲得機構の解明

研究代表者 
後藤典子
金沢大学がん進展制御研究所・分子病態研究分野
http://ganken.cri.kanazawa-u.ac.jp/about/department/mccb02/
http://bunshibyotai.w3.kanazawa-u.ac.jp/

研究概要

 ヒトを始めとする多細胞生物には組織特異的な幹細胞が存在する。分裂の際、二つの娘細胞ともに自己複製して幹細胞になる対称性分裂か、一方の娘細胞は自己複製して幹細胞になるがもう一方の娘細胞は一歩分化した細胞になる非対称性分裂かのいずれかの様式をとる。対称性分裂を繰り返すと、指数関数的に幹細胞が増える一方で、非対称性分裂は自己複製と分化をバランスよく起こすので、分化段階の異なる細胞のダイバーシティを保つ。組織幹細胞と似た性質をもつ「がん幹細胞」が、例えば正常の乳腺内に現れると、恒常性維持機構を逸脱して自己複製するとともに分化増殖してがん組織を形成する。がん組織は、様々な分化段階のダイバーシティ高いがん細胞の集団である。がんが悪性化すると、がん幹細胞の対称性分裂の頻度が増加してダイバーシティが破綻し、転移も増加する。がん幹細胞の分裂様式を決定する分子機構は長い間不明であった。研究代表者は、乳がん臨床検体由来の培養細胞を用いた実験より、がん幹細胞をセルソーティングにより濃縮できるニューロピリン(NRP)1受容体を同定した。微小環境内のがん細胞が産生する細胞外因子セマフォリンががん幹細胞膜上にあるNRP1に結合すると、細胞内でCRMP2が二量体化してNumb蛋白質を蓄積させ、対称性分裂が引き起こされる(図)。しかし、がん幹細胞が対称性分裂と非対称性分裂を起こして、どのようにがん組織を形成していくのかその過程は未だ不明である。      
 本研究ではヒト乳がん組織のダイバーシティ構築のメカニズムの解明を大きな目的とし、ヒトがん臨床検体由来のスフェロイド培養及びPatient-derived xenograft (PDX)モデルを活用する。
1. NRP1によって濃縮されるがん幹細胞が、対称性分裂と非対称性分裂を起こして、がん組織を形成していく過程の1細胞レベルのリアルタイムイメージングをin vitro及びin vivoで行う。
2. NRP1濃縮がん幹細胞集団を用いた1細胞解析により、増殖しない細胞集団にいる親玉がん幹細胞を同定し、その鍵分子を見出し、機能解析を詳細に行う。鍵分子発現の蛍光プローブを作成し、リアルタイムイメージングを行って、増殖しない親玉がん幹細胞の本質を探る。


参考文献

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