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多領域シークエンスと進化シミュレーションによる大腸がん腫瘍内ダイバーシティの解明

研究代表者 
三森功士
九州大学病院別府病院 消化器外科 教授
https://www.beppu.kyushu-u.ac.jp/gekareview/

研究概要

次世代シーケンサー登場以降、多領域シークエンスを用いたゲノム研究により固形がんに広範な腫瘍内ダイバーシティーが存在する、すなわち多数のサブクローンが正常細胞からの進化の過程で生み出されていることが明らかになってきた。多領域シーケンスでは一腫瘍の多領域から得た複数検体のDNAシーケンスを行い、進化早期に獲得され全ての領域に観察されるファウンダー変異、進化後期に獲得されダイバーシティーを生み出すプログレッサー変異を同定し、その変異パターンから、進化過程を進化系統樹として推定している (Gerlinger et al. Nat Genet., 2014)。われわれもこれまでに多領域シーケンスを用いて大腸がんの腫瘍内ダイバーシティーと進化についての研究を行ってきた。まず初めに、進行大腸がん9例の多領域シーケンス解析をWESにより施行し、広範な腫瘍内ダイバーシティーが存在することを確認した。しかし既知の大腸がんドライバー変異は主にファウンダー変異でありプログレッサー変異ではなかった。次に、腫瘍内ダイバーシティーの生成原理を理解するために、研究協力者 新井田厚司はがんの進化シミュレーションを用いて実験結果と同様の広範な腫瘍内ダイバーシティーが生成される条件を探索した。その結果、進行大腸がんの腫瘍内ダイバーシティーが細胞の増殖、生存に影響を与えない中立変異の蓄積によって、すなわち中立進化によって生み出されている可能性を示した(Uchi R, Takahashi Y. et al., PLoS Genet., 2016)。さらに大腸前がん・早期病変10例を対象に多領域WESを施行し、進行がんデータと比較した。その結果、既知のドライバー変異が早期病変ではプログレッサー変異として獲得されている傾向が強く、早期病変の腫瘍内ダイバーシティーがダーウィン進化によって生み出されていることを明らかにした (Saito et al., Nat Commun., 2018)。さらにわれわれは早期病変が進行がんに進むにつれて、コピー数異常が劇的に増えていたことと、爆発的ドライバー変異による断続的進化を取り入れた進化シミュレーションの結果から、コピー数異常による断続的進化が進化シフトを引き起こしているというモデルを構築した(下図)。
これまでの仕事はメジャーな大腸がんサブタイプMSS大腸がんを対象にしたものであるが、それ以外の大腸がんサブタイプの中には全く異なる進化過程を経て発生すると考えられている。また微小環境における腫瘍免疫応答も進化の選択圧となっている可能性もあることから、すべてを包括的に勘案した腫瘍内ダイバーシティを明らかにして真の大腸進化モデルの構築を行う。

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参考文献

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