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人工骨髄の構築に向けた造血幹細胞を中心とした骨髄ダイバーシティーの理解

研究代表者 
山崎聡
筑波大学 幹細胞治療研究室
東京大学医科学研究所 幹細胞生物学分野
https://www.ims.u-tokyo.ac.jp/saisei/

研究概要

生体内における骨髄組織は“造血幹細胞”が一生涯、血液細胞を供給するために重要な環境を有しており、非常にユニークな細胞社会を構築している。私たちは現在に至るまでに骨髄環境の細胞多様性と造血幹細胞に関する研究を行ってきた。その結果として以下の研究成果報告している。1)骨髄には非髄鞘シュワン細胞が存在し潜在型TGF-beta を活性化型TGF-beta に変換する能力により造血幹細胞の細胞周期を制御していること (Yamazaki et al., 2011. Cell)、2)全骨髄3次元イメージングにより血管内皮細胞、骨芽細胞、間葉系細胞と造血幹細胞との位置関係を解析することで造血幹細胞が骨髄内で接している細胞として血管内皮細胞であること(Chen et al., 2016. Nature)、3)骨髄環境には骨髄特有のアミノ酸濃度環境が存在しており、そのアミノ酸濃度を人為的に変化させることにより造血幹細胞の幹細胞性を制御できることを報告している(Taya et al., 2016. Science)。
さらに、骨髄環境や造血幹細胞を取り巻くタンパク質等の増幅因子の理解を進めていった結果として、造血幹細胞は人工物、即ち化学物質により骨髄と同様の環境を構築できる可能性を明らかにした。 (Ieyasu et al., 2017. Stem Cell Report and Wilkinson et al., 2019 Nature)。
しかし、骨髄全体の細胞種、構造、社会性といった骨髄細胞ダイバーシティーの理解が未だに乏しい。そこで、申請者の大きな目的として骨髄問いう臓器そのものを理解し、人工骨髄を作製することで完全なる骨髄ダイバーシティーの証明を目指す。本研究の達成により基礎研究における貢献はもちろんのこと正常な造血幹細胞や白血病幹細胞を対象とした研究の加速が期待され、さらにはドナーに頼らない造血幹細胞を提供するバンクの設立にもつながると期待される。

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図1:骨髄内環境のダイバーシティーを明らかにすることのよる人口骨髄の構築とその応用

参考文献

  1. Wilkinson AC, Ishida R, Kikuchi M, Sudo K, Morita M, Crisostomo RV, Yamamoto R, Loh KM, Nakamura Y, Watanabe M, Nakauchi H, Yamazaki S*. Long-term ex vivo haematopoietic-stem-cell expansion allows nonconditioned transplantation. Nature. 2019.
  2. Taya Y, Ota Y, Wilkinson AC, Kanazawa A, Watarai H, Kasai M, Nakauchi H and Yamazaki S*. Depleting dietary valine permits nonmyeloablative mouse hematopoietic stem cell transplantation Science. Oct 20, 2016
  3. Chen JY, Miyanishi M, Wang SK, Yamazaki S, Shnha R, Kao KS, Seita J, Sahoo D, Nakauchi H, Weissman IL. Hoxb5 marks long-term haematopoietic stem cells and reveals a homogenyous perivascular niche. Nature. 2016
  4. Yamazaki S, Ema H, Karlsson G, Yamaguchi T, Miyoshi H, Shioda S, Taketo MM, Karlsson S, Iwama A, Nakauchi H. Non-myelinating Schwann cells maintain hematopoietic stem cell hibernation in the bone marrow niche. Cell. 2011
  5. Sanada M, Suzuki T, Shih LY, Otsu M, Kato M, Yamazaki S, Tamura A, Honda H, Sakata-Yanagimoto M, Kumano K, Oda H, Yamagata T, Takita J, Gotoh N, Nakazaki K, Kawamata N, Onodera M, Nobuyoshi M, Hayashi Y, Harada H, Kurokawa M, Chiba S, Mori H, Ozawa K, Omine M, Hirai H, Nakauchi H, Koeffler HP, Ogawa S. Gain-of-function of mutated C-CBL tumour suppressor in myeloid neoplasms. Nature. 2009
  6. Yamazaki S, Iwama A, Takayanagi S, Eto K, Ema H, Nakauchi H. TGF-beta as a candidate bone marrow niche signal to induce hematopoietic stem cell hibernation. Blood. 2009
  7. Yamazaki S, Iwama A, Takayanagi S, Morita Y, Eto K, Ema H, Nakauchi H. Cytokine signals modulated via lipid rafts mimic niche signals and induce hibernation in hematopoietic stem cells. EMBO J. 2006

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