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心室と大血管の間の解剖学的な配置と連結を形作る細胞社会

研究代表者 
八代健太
京都府立医科大学 生体機能形態科学(解剖学)
https://www.kpu-m.ac.jp/
https://www.kpu-m.ac.jp/doc/classes/igaku/seitai/36.html
http://www.f.kpu-m.ac.jp/k/devheart/

研究概要

ファロー四徴症に代表される心室と大血管(大動脈と肺動脈)の連結関係に先天性の異常(心室大血管関係の異常)を有する患者は、現在では新生児期から幼児期に修復手術を行うことで救命することができます。しかしながら、加齢とともに心不全に陥ることも近年明らかとなっています。本邦では毎年推定千人ずつ成人期に達すると予測されるそのような患者(現在約5万人)の予後の改善には、修復手術の改良だけではなく、多くがいまだに不明である分子生物学的な病理病態のさらなる理解が必要です。
胎児(胚)の発生過程で、心室からの流出路である円錐動脈幹の内部に円錐動脈隆起が生じ、これが中隔を形成して肺動脈と大動脈に分かれます(図)。この円錐動脈隆起が螺旋状に形成されることで、正しい心室大血管関係が形成されます。円錐動脈隆起は、心内膜、心内膜由来の間質細胞と心臓神経堤細胞によって構成されており、その外周を心筋細胞と平滑筋細胞が取り巻くことで円錐動脈幹は成り立っています。従来からの研究では、心筋や神経堤細胞の単独の機能異常でも、円錐動脈隆起の位置に異常が生じて類似した心室大血管関係の異常を生じることが示されてきました(Semin Cell Dev Biol. 2007, 18:101-10, Development 2006 133: 977-987, Development 2004 131:  3217-3227)。このことは、円錐動脈幹(および隆起)を構成する各細胞系譜の間に存在する相互作用が、心室大血管関係の形態形成に重要な役割を果たしていることを示唆しますが、その本態はよく分かっていません。また、従来は、このような先天性心疾患では形態的異常のみが解析の対象でした。しかしながら、そのような相互作用の破綻によって、心臓のポンプ機能を担う心室の心筋細胞にも何らかの先天的な機能異常が二次的に生じている可能性も否定できません。
本研究では、上記の疑問に対し、(1) 円錐動脈幹を構成する各細胞系譜の持つ特質と細胞間相互作用を担うシグナルを、網羅的シングルセル解析で時空間的に解明し、(2) 心室大血管関係の異常における心室心筋の機能的異常の有無の検証を行うことで、心室大血管関係異常の分子病態の理解を深め、新たな研究基盤の構築し、診断・治療・予防へとつながる知見を創出する研究への展開を目指したいと考えています。

fig図:1 骨髄内環境のダイバーシティーを明らかにすることのよる人口骨髄の構築とその応用

参考文献

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