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TGF-βファミリーによる細胞分化とダイバーシティー獲得の分子基盤

研究代表者
宮園 浩平
東京大学・大学院医学系研究科・分子病理学
http://beta-lab.umin.ac.jp

研究分担者
鯉沼 代造
東京大学・大学院医学系研究科 准教授

研究分担
森川 真大
東京大学・大学院医学系研究科 助教

究分担者
江幡 正悟
東京大学・環境安全研究センター 准教授

研究概要

生体を構成する細胞には個性があり、ダイバーシティーをもつ細胞から組織が構築される。細胞を取り巻く微小環境は組織によって多様であり、組織の形作りに伴ってダイナミックに変化して行く。腫瘍を構成するがん細胞も一つ一つに個性があり、ダイバーシティーをもつ。がん細胞はがん幹細胞とそこから分化した娘細胞からなるが、がん幹細胞・娘細胞に可塑性があることも明らかとなって来た。本研究では細胞分化を制御するシグナルのうち、TGF-βファミリー、とくにBMPのシグナルに焦点をあてて研究を進めている。腫瘍微小環境の作用によりジェネティック、エピジェネティックな変化が加わることでダイバーシティーに富む細胞集団が作られ、種々の正常およびがん組織の構築に関わる分子機構を明らかにする。

  1. 脳腫瘍幹細胞の分化と多様性誘導の分子機構:
    BMPは脳腫瘍幹細胞の分化を誘導する。しかしBMPは多様な細胞への分化を誘導することから、現時点では脳腫瘍の治療には応用されていない。私たちは脳腫瘍細胞においてBMPによる分化誘導に重要な制御分子を探索してきた。これまでにBMPによる脳腫瘍幹細胞の分化誘導に重要な分子として、チロシンキナーゼ型受容体EPHA6を同定した。また本研究で見出した転写因子は脳腫瘍幹細胞にエピジェネティックな変化をゲノムの部位特異的に誘導して分化誘導することを明らかにした。今後さらにBMPとBMP標的因子によるダイバーシティー誘導の分子機構の研究を進める。
  2. 同所性移植を用いた各種がん細胞由来の高悪性細胞の解析:
    マウス膵臓への同所性移植で得られた膵臓がん細胞株は膵微小環境の影響によってダイバーシティーに富む表現型を獲得し、一部は幹細胞様の特質を発現していた。これは多様な腫瘍細胞から悪性度の高い細胞が選択(selection)されただけでなく、膵臓がん微小環境から腫瘍細胞に何らかの教育(education)がなされたものと考えられた。さらに悪性度の高い膵臓がん細胞株ではNTSR1 (neurotensin receptor 1)の発現が上昇し、悪性化に関与していることを報告した。また腎細胞がん株の腎臓への同所性移植で得られた細胞株は親株に比較して高い肺転移能を獲得していた。これらの細胞では腫瘍内在性炎症が増悪し、好中球依存的に肺転移が見られた。腫瘍内在性炎症を担う転写制御機構としてスーパーエンハンサー形成が関与し、複数のケモカインの発現が上昇することを確認した。本研究では同所性移植で得られた細胞株の高悪性度獲得のメカニズムのさらなる研究を進めている。
  3. マウスES細胞のBMPによる分化と多様性誘導機構:
    マウスES細胞のBMPによる分化誘導機構の研究を行い、これまでにES細胞の分化に伴い変化して行くシグナル機構とその責任分子の同定に成功した。BMPのシグナル分子Smadのゲノム上の局在をES細胞で検討した結果、DNAメチル化に関係した遺伝子領域での局在が多く見られた。本研究ではSmad結合領域でSmadと結合するエピジェネティック関連因子を同定したことから、その役割の解明を進めている。
  4. 本研究課題では組織透明化技術を用いて、臓器レベルでマクロから1細胞レベルでの解析を行う。とくに血管・リンパ管の臓器・組織レベルでの解析を進めている。領域内外の研究グループとの共同研究を積極的に行いつつ成果を上げている。

参考文献

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