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TGF-βファミリーによる細胞分化とダイバーシティー獲得の分子基盤

研究代表者
宮園 浩平
東京大学・大学院医学系研究科・分子病理学
http://beta-lab.umin.ac.jp

研究概要

生体を構成する細胞には個性があり、幹細胞やそこから分化した娘細胞など、ダイバーシティーをもつ細胞から組織が構築される。細胞を取り巻く微小環境は組織によって多様であり、組織の形作りに伴ってダイナミックに変化して行く。一方で腫瘍を構成するがん細胞も一つ一つに個性があり、ダイバーシティーをもつことが明らかとなっている。がん細胞はがん幹細胞とそこから分化した娘細胞からなるが、がん幹細胞・娘細胞に可塑性があることも明らかとなって来た。がん細胞の増殖・分化はがん細胞自身におけるシグナルや周囲の微小環境からのシグナルによって制御され、さらにジェネティック、エピジェネティックな変化が起こることによってダイバーシティーに富んだがん細胞集団が作られる。また、このことががんの治療を困難にし、予後に影響を与えると考えられる。本研究では細胞分化を制御するシグナルのうち、TGF-βファミリーシグナルに焦点をあてる。ジェネティック、エピジェネティックな変化が加わることでダイバーシティーに富む細胞集団が作られ、種々の正常およびがん組織の構築に関わる分子機構の研究を行う。

  1. 脳腫瘍幹細胞の分化と多様性誘導の分子機構:
    BMPの脳腫瘍幹細胞分化に対する作用を研究し、分化誘導に重要な制御分子を複数同定してきた。本研究では脳腫瘍幹細胞におけるBMP標的分子の分化・浸潤能との関連やダイバーシティー誘導の分子機構を明らかにする。
  2. 各種がん細胞由来のがん幹細胞の比較と多様性誘導機構の解析:
    マウス膵臓への同所性移植で得られた膵臓がん細胞株は膵微小環境の影響によってダイバーシティーに富む表現型を獲得し、一部は幹細胞様の特質を発現していた。本研究ではダイバーシティー誘導の分子機構の解明、幹細胞様特質の一細胞レベルでの検討、がんの浸潤・転移の検討を行う。
  3. マウスES細胞のBMPによる分化と多様性誘導機構:
    マウスES細胞のBMPによる分化誘導機構の研究を行い、ES細胞の分化に伴い変化して行くシグナル機構とその責任分子の同定に成功した。BMPのシグナル分子Smadのゲノム上の局在をES細胞で検討した結果、DNAメチル化やDNA二本鎖切断の修復に関係した遺伝子領域での局在が多く見られた。Smad結合領域でSmadと結合する転写因子複合体を同定し、その役割を中心に明らかにする。

参考文献

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