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哺乳動物消化管組織における細胞社会ダイバーシティー

研究代表者
八尾 良司
(公財)がん研究会 がん研究所 細胞生物部
http://www.jfcr.or.jp/laboratory/department/cell_biology/index.html

研究概要

哺乳動物の組織では、自己複製能をもつ幹細胞から分化細胞が生じ、秩序のとれた細胞社会ダイバーシティーが形成されている。生体内外の攻撃(物理的ストレス、薬物、放射線など)に晒されている組織が秩序を維持するためには、細胞自律的な応答、細胞間の直接・間接的な相互作用、微小環境など多様な防御機構が存在し、組織に強靱性(ロバストネス)を与えている。しかし、一旦秩序が乱れ、疾病を生じてしまうと、このような防御機構は、治療抵抗性の要因ともなる。細胞社会ダイバーシティーを十分に理解する事は、生体組織の恒常性維持のみならず、その変化により生じる疾病の発症メカニズム、さらに治療戦略を考える上で、重要である。
哺乳動物を個体レベルで理解する上で、(当然ながら)遺伝子改変マウスを用いた研究が果たす役割は大きい。消化管の研究領域では、遺伝学的な手法を用いて、幹細胞とそこから生じる細胞多様性が明らかにされている。また、ヒト大腸がんで生じる遺伝子変異を導入することにより、ヒトの病態を再現するがんモデルマウスが作成されている。一方、近年の3次元オルガノイド培養法の開発により、in vitroで組織レベルの解析を行うことも可能になっている。本研究課題は、動物個体と3次元オルガノイドという二つのプラットフォームを用いて、正常組織とその恒常性の変化(もしくは破綻)により生じるがん組織の細胞ダイバシティーを理解することを目的とする。
ヒト大腸がんでは、正常粘膜にAPC 遺伝子の不活性変異とKRAS遺伝子の活性型変異が生じることにより腫瘍が発生する。これらの変異を導入することにより、腫瘍の発生過程を再現することができる。さらに、これらのコンディショナルマウスからオルガノイドを樹立することにより、in vitroで遺伝子変異を導入し、細胞多様性の変化を詳細に解析することが可能になっている。これらを用いた研究により、発がん過程初期に生じる遺伝子変異が、細胞運命を大きく変えることが分かってきた。さらに、1細胞解析による詳細な解析と、生体組織の位置情報を加味した解析により、細胞社会ダイバーシティーの統合的な理解という学術的に重要な課題に取り組むとともに、がん治療戦略の開発など、臨床応用を目指した研究を進めている。

参考文献

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